В две ранни проучвания лечението на рак на кръвта изглежда обещаващо за смъртоносен мозъчен тумор

Две ранни изследвания, оповестени в сряда, демонстрираха заричане за лекуване на един от най-смъртоносните типове рак, глиобластом.

Агресивният рак на мозъка, който лиши живота на Джон Маккейн и Бо Байдън, се диагностицира едвам в етап 4, а петгодишната преживяемост е към 10%.

Заболяването няма лекуване и съгласно доктор Майкъл Фогелбаум, шеф на неврохирургията и началник на програмата по невроонкология в Moffitt Cancer Center в Тампа, Флорида, не е имало ново лекарство утвърждения през последните две десетилетия, които удължиха живота на пациенти с глиобластом.

Двете клинични изпитвания, оповестени в сряда, бяха извънредно дребни, извършени общо единствено върху девет пациенти и доста повече проучвания нужни, с по-големи изследвания, с цел да се дефинира какъв брой ефикасна може да бъде лечението в дълготраен проект.

„ Всички тези резултати са предварителни, само че обнадеждаващи “, сподели Фогелбаум, който не е взел участие в нито едно от изпитванията.

В двете несвързани изпитвания, нов метод към съществуващо лекуване на рак на кръвта се оказа безвреден и понижи туморите – най-малко краткотрайно.

И двете изследвания преглеждат резултатите от персонализирана имунотерапия, наречена Т-клетъчна терапия с химерен антигенен рецептор — в резюме CAR-T терапия — при пациенти, чийто глиобластом се е върнал след първичното им лекуване.

CAR-T лечението включва събиране на лични имунни кафези на човек и модифицирането им в лаборатория, с цел да се търсят характерни туморни протеини. След това клетките се вкарват още веднъж в тялото, където се репликират, създавайки вълна от имунни кафези, борещи се с рака.

Лечението е доста дейно за избрани типове рак на кръвта, само че учените към момента изследват дали модифицирани версии на CAR-T лечението могат да се употребяват за солидни тумори като глиобластом. Тези тумори, които съставляват по-голямата част от раковите болести, съставляват провокации, които ракът на кръвта не съставлява.

Много типове рак на кръвта са хомогенни, което значи, че техните кафези са идентични. Това дава на CAR-T лечението ясна цел, към която да се прихване и да нападна. Но солидните тумори са склонни да имат разнообразни типове кафези, които могат да се разграничават в обособените тумори. Това е изключително правилно за глиобластома, който съдържа огромен брой анормално изглеждащи кафези.

„ Имахме предходен опит с потреблението на елементарен CAR при мозъчни тумори, само че това не беше задоволително, “ сподели доктор Марсела Маус, шеф на Програмата за клетъчна имунотерапия в Масачузетския общ онкологичен център в Бостън. Маус управлява едно от новите изследвания, резултатите от които бяха оповестени в The New England Journal of Medicine.

Оригиналните изследвания, тестващи CAR-T лечението за глиобластом, имаха единствено една цел, която е по какъв начин е работила лечението при рак на кръвта.

Клетките са ориентирани към протеин със характерна разновидност, само че Маус сподели, че не всеки с глиобластом е имал разновидността. Нещо повече, даже при пациенти, които са имали разновидността, не е наложително всяка една от техните туморни кафези да я е имала. „ Дори и да получихме верните кафези, не получихме всички, тъй като други тумори имаха други цели “, сподели тя.

Разширяване на съществуваща терапия

И двете клинични изпитвания фаза 1 употребяват CAR-T кафези, които са програмирани да нападат две цели вместо една, с вярата че голям брой цели ще оборудват по-добре клетките да унищожават солидни тумори.

„ Това ви дава повече изстрели към вратата, при ориентиране към протеина, тъй като това не са изцяло припокриващи се цели върху дадена туморна клетка “, сподели доктор Винсент Лам, помощник професор по онкология в Центъра за ракови болести Джон Хопкинс, който е профилиран в имунотерапии и не е взел участие в нито едно от изпитванията.

В клиничното изпитване на Маус, което включва трима пациенти, Т-клетките са проектирани да търсят и нападат протеин, наименуван EGRF, който постоянно се среща в обилие в глиобластомни тумори, само че не участва в хубавичко мозъчна тъкан. Втората цел беше вид на EGRF, който също постоянно се среща в туморите.

Когато се употребяват за лекуване на рак на кръвта, CAR-T клетките се трансферират назад в тялото интравенозно. Екипът на Маус избра по-целенасочен метод за своята пробна терапия: инжектиране на клетките непосредствено в цереброспиналната течност, която обкръжава мозъка и гръбначния мозък.

Това накара повече от клетките, борещи се с рака, да се задържат към мястото на мозъчните тумори и, съгласно хипотезата на откривателите, ще понижи количеството на имунотерапията другаде в тялото.

Ограничаването на лечението до мозъка беше значимо: Докато целта, EGFR, не се намира в здрава мозъчна тъкан, тя се намира в здрави кафези другаде в тялото. Ако CAR-T клетките излязат отвън мозъка, те биха могли евентуално да нападат тези кафези.

За да предотвратят в допълнение бягството на CAR-T клетките, откривателите ги натрупаха, като ги свързаха с антитяло, което затруднява клетките да преминат кръвно-мозъчната преграда и да навлязат в кръвния поток.

И тримата пациенти - двама на 70 години и една в края на 50-те - реагираха бързо на лекуването. Мозъчните сканирания демонстрират, че техните тумори са се свили доста в границите на един ден след приемане на лечението. При 57-годишната жена ядрено-магнитен резонанс, изработен пет дни след инфузията на модифицираните кафези, сподели, че туморът й е съвсем липсващ.

Резултатите обаче бяха краткотрайни.

„ Все още сме в ранните етапи на изследването. При двама пациенти болестта се повтори през първите шест месеца и ние желаеме да се стремим към нещо по-добро “, сподели Маус.

Въпреки че някои CAR-T кафези са минали отвън мозъка, те не са създали това в задоволително огромен брой, с цел да причинят вреди, откри изследването.

Постигане на баланс

Другото изследване, оповестено в Nature Medicine, включва шест пациенти с рецидивиращ глиобластом. Техните CAR-T кафези също търсят EGFR, само че употребяват различен протеин, наименуван IL13Rα2, който се намира в 75% от глиобластомните тумори, като тяхна втора цел.

Всичките шест пациенти са били подложени на облъчване, с цел да понижат туморите си, преди да стартират имунотерапията, и на всеки е била дадена една инжекция от клетките.

Екипът също по този начин приложи имунотерапията локално, като я инжектира непосредствено в цереброспиналната течност. Всички пациенти са забелязали понижаване на размера на тумора си в границите на първите два дни от лекуването и също по този начин са имали забележителен скок в дейните CAR-T кафези в гръбначномозъчната течност в продължение на няколко седмици след инжектирането, което значи, че клетките също са се делили сполучливо като се концентрират в региона към туморите.

„ Това беше поразително за нас. Не чакахме подобен тип разширение, пролиферация и поддържане на гръбначномозъчната течност, ” сподели доктор Доналд О'Рурк, шеф на Центъра за върхови достижения при транслация на глиобластома в Центъра за ракови болести Абрамсън към Penn Medicine във Филаделфия, който е един от ръководителите правосъдния развой.

О’Рурк и неговият екип също са употребявали две разнообразни дози, с цел да се приближат до разбирането какъв е идеалният брой CAR-T кафези за инфузия.

Идеалният брой би обезпечил най-мощния лечебен резултат, без да предизвиква странични резултати, толкоз тежки, че отхвърлят ​​ползите от ликвидиране на рака, само че постигането на баланс е мъчно.

CAR-T лечението е друга от елементарното лекарство; смята се за „ живо лекарство “, защото модифицираните кафези не престават да се разделят, откакто са в тялото, което значи, че количеството в първичната инфузия не е крайното количество, което пациентът ще има, сподели О’Рурк.

Всички имунотерапии са свързани с риск от неврологични странични резултати, в това число комплициране, езикови усложнения и унесеност. Проучването откри, че тези странични резултати се демонстрират по-бързо, когато CAR-T клетките се инжектират в гръбначно-мозъчната течност, само че започването с по-ниска доза може да успее да поправи това. На първите трима пациенти е дадена по-ниска доза CAR-T. Въпреки че са имали признаци на невротоксичност, тя е била по-лека от невротоксичността при тримата, които са получили по-високата доза.

Участниците в двете изпитвания са имали най-малко някои странични резултати от лечението с CAR-T, което включва тресчица и повръщане, както и неврологични резултати като афазия.

Двете изследвания идват единствено седмица след публикуването на резултатите от друго клинично изпитване на CAR-T терапия за глиобластом в Nature Medicine. Това изследване употребява една единствена цел, IL-13Rα2 - също употребявано в изследването на Penn Medicine - при 65 пациенти и също по този начин откри, че CAR-T лечението е безвредна и може да бъде дейно лекуване за глиобластом.

Лам от Johns Hopkins сподели, че CAR-T е посочил заричане при глиобластом в изследвания през последните пет години. Най-големият извод, който двете най-нови изследвания показват на масата, сподели той, е, че CAR-T лечението наподобява е в положение безвредно да се насочи към два протеина, постоянно срещани в глиобластомни тумори.

Въпросът в този момент е дали резултатите са трайни. Резултатите от ранните изследвания не значат безусловно, че лечението ще работи дълготрайно.

И двата екипа възнамеряват да продължат с настоящите си изпитвания от фаза 1 и да трансформират метода си за намиране на най-хубавата композиция от лекувания за глиобластом.

Маус сподели, че има вяра, че лечението с CAR-T може да бъде по-ефективна, в случай че туморът първо бъде отслабен посредством радиация и химиотерапия. Други откриватели също изследват ваксини за битка с рака, които могат да бъдат употребявани в тандем с CAR-T терапия.

„ Учим се един от различен. Мисля, че това в действителност е страховит модел и това, което всички виждаме, е, че този тип терапия има крайници за пациенти с мозъчен израстък “, сподели Маус. „ Може към момента да не е окончателната версия, само че сме на път към нещо. “